Översatt från tyska betyder stärkelse "starkt mjöl". Eftersom den är en komplex stärkelse består den av två polymerer: amylos (25%) och amylopektin (75%). Utvärtes är stärkelse smak- och luktfri, praktiskt taget olöslig i kallt vatten, men svullnad i varmt vatten, samtidigt som de förvärvar egenskaperna hos en pasta. När det kläms med fingrarna avger det vita pulvret ett karakteristiskt knarr. När den ses under ett mikroskop, granulär
Först, under nedbrytningen av stärkelse, bildas polysackariden dextrin - en produkt av den partiella nedbrytningen av stärkelse. Dextriner kan erhållas genom att snabbt värma upp stärkelse innehållande 10-20% vatten.
En sådan stärkelsenedbrytningsprodukt som dextrin har funnit bred användning i den nationella ekonomin. Dextriner används för tillverkning av lim som används i olika industrier, till exempel för att märka behållare eller limma förpackningspåsar. Inom gjuteriindustrin används dextrin för att binda gjutersand och i lätt industri för att öka densiteten hos textilfärger. Dextrin har funnits i livsmedelsindustrin som den huvudsakliga bäraren av livsmedelspulver och färgämnen.
Maltos, som består av två molekyler glukos, har ett annat namn - maltsocker, som används vid destillation och bryggning. I naturen finns den i stora mängder i grodda spannmål, speciellt mycket maltos i korn och råg. Ren maltos produceras uteslutande för laboratorieändamål i små mängder.
Stärkelse är en komplex kolhydrat som finns i stjälkar och blad på de flesta växter och produceras av växter i reserv. Till mat har människor länge använt spannmål rika på stärkelse, som ris, vete, råg och andra. Rik på stärkelse och älskad av all potatis, den är den mest populära och utbredda. Detta ämne är en av de viktigaste produkterna för människokroppen. Nedbrytningen av stärkelse sker under inverkan av enzymer, medan nedbrytningen av ämnet börjar även i människans mun. Mänsklig saliv, som innehåller enzymet A-amylas, omvandlar delvis stärkelse till maltos.
I magsäcksmiljön sker inte nedbrytningen av stärkelse på grund av inaktiviteten av A-amylasenzymet i den sura miljön i magen. Det är därför den initiala grundliga tuggningen av mat har stor betydelse för ytterligare nedbrytning och assimilering av stärkelse av människokroppen. I tolvfingertarmen, under påverkan av A-amylas som finns i magsaft, bildas maltosbisackarid under nedbrytningen av stärkelse. Dessutom bryts maltos snabbt ner i två glukosmolekyler, som absorberas av människokroppen på grund av insulin som utsöndras av bukspottkörteln, utan vilket absorptionen av glukos i människokroppen är omöjlig. När stärkelse bryts ner bildas glukos och processen för glukosupptag sker gradvis, vilket leder till en betydande minskning av belastningen på bukspottkörteln, därför kan konsumtionen av en tillräcklig mängd vegetabilisk stärkelse i maten fungera som en förebyggande av diabetes.
Sålunda är den slutliga nedbrytningsprodukten av stärkelse glukos, den mest kända enkla kolhydraten som behövs för att ge näring till hjärnvävnad och olika mänskliga muskler.
Stärkelse används ofta i livsmedelsindustrin, det är en av de multifunktionella hjälpprodukterna. Den används främst i förtjockningsmedel och stabilisatorer för att ge produkterna rätt utseende och struktur.
Endast monosackarider absorberas i tarmen: glukos, galaktos, fruktos. Därför måste oligo- och polysackarider som kommer in i kroppen med mat hydrolyseras av enzymsystem för att bilda monosackarider. På fig. 5.11 visar schematiskt lokaliseringen av enzymatiska system involverade i nedbrytningen av kolhydrater, som börjar i munhålan med verkan av oral -amylas och fortsätter sedan i olika delar av tarmen med hjälp av pankreas -amylas, sukras-isomaltas , glykoamylas, -glykosidas (laktas), trehalaskomplex.
Ris. 5.11. Schema för lokalisering av enzymatiska system för matsmältning av kolhydrater
5.2.1. Matsmältning av kolhydrater genom munnen och bukspottkörteln -amylas ( -1,4-glykosidas). Dietpolysackarider, nämligen stärkelse (består av en linjär amylospolysackarid, i vilken glukosylrester är sammanlänkade med -1,4-glykosidbindningar, och amylopektin, en grenad polysackarid, där -1,6-glykosidbindningar också finns), börja hydrolysera redan i munhålan efter vätning med saliv innehållande det hydrolytiska enzymet -amylas (-1,4-glykosidas) (EC 3.2.1.1), som klyver 1,4-glykosidbindningar i stärkelse, men inte verkar på 1,6-glykosidbindningar.
Dessutom är enzymets kontakttid med stärkelse i munhålan kort, så stärkelse smälts delvis och bildar stora fragment - dextriner och lite maltosdisackarid. Disackarider hydrolyseras inte av salivamylas.
När man kommer in i magsäcken i en sur miljö hämmas saliv amylas, matsmältningsprocessen kan bara ske inuti matkoma, där amylasaktiviteten kan pågå en tid tills pH i hela biten blir sur. I magsaften finns inga enzymer som bryter ner kolhydrater, endast en lätt sur hydrolys av glykosidbindningar är möjlig.
Huvudplatsen för hydrolys av oligo- och polysackarider är tunntarmen, i olika delar av vilken vissa glykosidaser utsöndras.
I tolvfingertarmen neutraliseras innehållet i magsäcken av bukspottkörtelsekret som innehåller bikarbonater HCO 3 - och som har ett pH på 7,5-8,0. I bukspottkörtelns hemlighet finns bukspottkörtelamylas, som hydrolyserar -1,4-glykosidbindningar i stärkelse och dextriner med bildning av maltosdisackarider (i denna kolhydrat är två glukosrester sammanlänkade med -1,4-glykosid bindningar) och isomaltos (i detta kolhydrat, två glukosrester belägna vid förgreningsställena i stärkelsemolekylen och sammanlänkade med α-1,6-glykosidbindningar). Oligosackarider bildas också innehållande 8–10 glukosrester sammanlänkade av både -1,4-glykosidbindningar och -1,6-glykosidbindningar.
Båda amylaserna är endoglykosidaser. Bukspottkörtelamylas hydrolyserar inte heller -1,6-glykosidbindningar i stärkelse och -1,4-glykosidbindningar, genom vilka glukosrester är sammankopplade i cellulosamolekylen.
Cellulosa passerar genom tarmarna oförändrat och fungerar som en ballastsubstans, ger matvolym och underlättar matsmältningsprocessen. I tjocktarmen, under inverkan av bakteriell mikroflora, kan cellulosa delvis hydrolyseras med bildning av alkoholer, organiska syror och CO 2, som kan fungera som stimulerande medel för tarmens motilitet.
Maltos, isomaltos och triossocker som bildas i övre tarmen hydrolyseras ytterligare i tunntarmen av specifika glykosidaser. Dietdisackarider, sackaros och laktos, hydrolyseras också av specifika disackaridaser i tunntarmen.
I tarmens lumen är aktiviteten av oligo- och disackaridaser låg, men de flesta enzymer är associerade med ytan av epitelceller, som i tarmen är belägna på fingerliknande utväxter - villi och i sin tur är täckta med mikrovilli, alla dessa celler bildar en borstkant som ökar kontaktytan av hydrolytiska enzymer med deras substrat.
Klyvning av glykosidbindningar i disackarider, enzymer (disackaridaser) grupperas i enzymkomplex belägna på den yttre ytan av det cytoplasmatiska membranet hos enterocyter: sukras-isomaltas, glykoamylas, -glykosidas.
5.2.2. Sukras-isomaltaskomplex. Detta komplex består av två polypeptidkedjor och är fäst till ytan av enterocyten med hjälp av en transmembran hydrofob domän belägen i den N-terminala delen av polypeptiden. Sukras-isomaltaskomplexet (EC 3.2.1.48 och 3.2.1.10) klyver -1,2- och -1,6-glykosidbindningar i sackaros och isomaltos.
Båda enzymerna i komplexet är också kapabla att hydrolysera a-1,4-glykosidbindningar i maltos och maltotrios (en trisackarid som innehåller tre glukosrester och som bildas under hydrolysen av stärkelse).
Även om komplexet har en ganska hög maltasaktivitet och hydrolyserar 80 % av maltosen som bildas under nedbrytningen av oligo- och polysackarider, är dess huvudsakliga specificitet fortfarande hydrolysen av sackaros och isomaltos, vars hydrolyshastighet av glykosidbindningar är större än graden av hydrolys av bindningar i maltos och maltotrios. Sackarossubenheten är det enda tarmenzym som hydrolyserar sackaros. Komplexet är lokaliserat huvudsakligen i jejunum, i de proximala och distala delarna av tarmen är innehållet av sukras-isomaltaskomplexet obetydligt.
5.2.3. glykoamylaskomplex. Detta komplex (EC 3.2.1.3 och 3.2.1.20) hydrolyserar -1,4-glykosidbindningar mellan glukosrester i oligosackarider. Aminosyrasekvensen för glykoamylaskomplexet har 60 % homologi med sekvensen för sukras-isomaltaskomplexet. Båda komplexen tillhör familjen av 31 glykosylhydrolaser. Eftersom enzymet är ett exoglykosidas verkar enzymet från den reducerande änden, det kan också bryta ner maltos och fungerar som maltas i denna reaktion (i detta fall hydrolyserar glykoamylaskomplexet de återstående 20 % av maltosoligo- och polysackariderna som bildas under matsmältningen ). Komplexet inkluderar två katalytiska subenheter med små skillnader i substratspecificitet. Komplexet är mest aktivt i de nedre delarna av tunntarmen.
5.2.4. -Glykosidaskomplex (laktas). Detta enzymkomplex hydrolyserar -1,4-glykosidbindningarna mellan galaktos och glukos i laktos.
Glykoproteinet är associerat med borstkanten och är ojämnt fördelat i tunntarmen. Med åldern minskar laktasaktiviteten: den är maximal hos spädbarn, hos vuxna är den mindre än 10% av nivån av enzymaktivitet isolerad hos barn.
5.2.5. Tregalase. Detta enzym (EC 3.2.1.28) är ett glykosidaskomplex som hydrolyserar bindningar mellan monomerer i trehalos, en disackarid som finns i svampar och som består av två glukosylrester sammanlänkade med en glykosidbindning mellan de första anomera kolen.
Som ett resultat av verkan av glykosylhydrolaser bildas monosackarider från matkolhydrater som ett resultat av verkan av glykosylhydrolaser: glukos, fruktos, galaktos i en stor mängd och i mindre utsträckning - mannos, xylos, arabinos, som är absorberas av epitelcellerna i jejunum och ileum och transporteras genom dessa cellers membran med hjälp av speciella mekanismer.
5.2.6. Transport av monosackarider över membranen i tarmepitelceller.Överföringen av monosackarider till cellerna i tarmslemhinnan kan utföras genom underlättad diffusion och aktiv transport. Vid aktiv transport transporteras glukos över membranet tillsammans med Na+-jonen av ett bärarprotein, och dessa ämnen interagerar med olika delar av detta protein (fig. 5.12). Na +-jonen kommer in i cellen längs koncentrationsgradienten, och glukos mot koncentrationsgradienten (sekundär aktiv transport), därför, ju större gradienten är, desto mer glukos kommer att överföras till enterocyterna. Med en minskning av koncentrationen av Na + i den extracellulära vätskan minskar tillförseln av glukos. Na+-koncentrationsgradienten som ligger bakom aktiva symporten tillhandahålls av verkan av Na+, K+-ATPas, som fungerar som en pump som pumpar Na+ ut ur cellen i utbyte mot K+-jonen. På samma sätt kommer galaktos in i enterocyter genom mekanismen för sekundär aktiv transport.
Ris. 5.12. Inträde av monosackarider i enterocyter. SGLT1 - natriumberoende glukos/galaktostransportör i membranet hos epitelceller; Na + , K + -ATPas på det basolaterala membranet skapar en koncentrationsgradient av natrium- och kaliumjoner som är nödvändiga för att SGLT1 ska fungera. GLUT5 transporterar huvudsakligen fruktos genom membranet in i cellen. GLUT2 på det basolaterala membranet transporterar glukos, galaktos och fruktos ut ur cellen (enligt )
På grund av aktiv transport kan enterocyter absorbera glukos i sin låga koncentration i tarmens lumen. Vid en hög koncentration av glukos kommer det in i cellerna genom underlättad diffusion med hjälp av speciella bärarproteiner (transportörer). På samma sätt överförs fruktos till epitelcellerna.
Monosackarider kommer in i blodkärlen från enterocyter främst genom underlättad diffusion. Hälften av glukosen genom kapillärerna i villi genom portvenen transporteras till levern, hälften levereras av blodet till cellerna i andra vävnader.
5.2.7. Transport av glukos från blod till celler. Inträdet av glukos från blodet till cellerna utförs genom underlättad diffusion, dvs. hastigheten för glukostransporten bestäms av gradienten av dess koncentrationer på båda sidor av membranet. I muskelceller och fettvävnad regleras underlättad diffusion av pankreashormonet insulin. I frånvaro av insulin innehåller cellmembranet inte glukostransportörer. Glukostransportören (transportören) från erytrocyter (GLUT1), som ses i fig. 5.13 är ett transmembranprotein som består av 492 aminosyrarester och har en domänstruktur. Polära aminosyrarester finns på båda sidor av membranet, hydrofoba är lokaliserade i membranet och korsar det flera gånger. På utsidan av membranet finns ett glukosbindningsställe. När glukos binds förändras bärarens konformation och monosackaridbindningsstället blir öppet inuti cellen. Glukos passerar in i cellen och separeras från bärarproteinet.
5.2.7.1. Glukostransportörer: GLUT 1, 2, 3, 4, 5. Glukostransportörer har hittats i alla vävnader, av vilka det finns flera varianter, numrerade i den ordning de upptäcktes. Fem typer av GLUT beskrivs som har en liknande primär struktur och domänorganisation.
GLUT 1, lokaliserat i hjärnan, moderkakan, njurarna, tjocktarmen, erytrocyter, tillför glukos till hjärnan.
GLUT 2 transporterar glukos från de organ som utsöndrar det till blodet: enterocyter, lever, transporterar det till β-cellerna i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln.
GLUT 3 finns i många vävnader, inklusive hjärnan, moderkakan, njurarna, och ger ett inflöde av glukos till cellerna i nervvävnaden.
GLUT 4 transporterar glukos till muskelceller (skelett och hjärt) och fettvävnad och är insulinberoende.
GLUT 5 finns i cellerna i tunntarmen och kan även tolerera fruktos.
Alla bärare kan lokaliseras både i cytoplasman
Ris. 5.13. Strukturen av glukosbärarproteinet (transportör) från erytrocyter (GLUT1) (enligt)
vesiklar i celler och i plasmamembranet. I frånvaro av insulin finns GLUT 4 endast inuti cellen. Under påverkan av insulin transporteras vesiklar till plasmamembranet, smälter samman med det och GLUT 4 införlivas i membranet, varefter transportören underlättar diffusionen av glukos in i cellen. Efter en minskning av koncentrationen av insulin i blodet återgår transportörerna till cytoplasman igen och transporten av glukos in i cellen upphör.
Olika störningar har identifierats i arbetet med glukostransportörer. Med en ärftlig defekt i bärarproteiner utvecklas icke-insulinberoende diabetes mellitus. Förutom proteindefekter finns det andra störningar som orsakas av: 1) en defekt i överföringen av insulinsignalen om transportörens rörelse till membranet, 2) en defekt i transportörens rörelse, 3) en defekt i införandet av proteinet i membranet, 4) en kränkning av snörningen från membranet.
5.2.8. Insulin. Denna förening är ett hormon som utsöndras av β-cellerna i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln. Insulin är en polypeptid som består av två polypeptidkedjor: den ena innehåller 21 aminosyrarester (kedja A), den andra innehåller 30 aminosyrarester (kedja B). Kedjorna är sammankopplade med två disulfidbindningar: A7-B7, A20-B19. Inuti A-kedjan finns en intramolekylär disulfidbindning mellan den sjätte och elfte resten. Hormonet kan existera i två konformationer: T och R (Fig. 5.14).
Ris. 5.14. Rumslig struktur av den monomera formen av insulin: a svininsulin, T-konformation, b humaninsulin, R-konformation (A-kedjan visas röd färg, B-kedja gul) (enligt )
Hormonet kan existera som en monomer, dimer och hexamer. I den hexameriska formen stabiliseras insulin av en zinkjon som koordinerar med His10 B-kedjan av alla sex underenheter (Fig. 5.15).
Däggdjursinsuliner har en stor homologi i primär struktur med humaninsulin: till exempel i svininsulin finns det bara en substitution - istället för treonin i karboxyländen av B-kedjan finns alanin, i bovint insulin finns det tre andra aminosyror rester i jämförelse med humant insulin. Oftast sker substitutioner vid positionerna 8, 9 och 10 i A-kedjan, men de påverkar inte signifikant den biologiska aktiviteten av hormonet.
Substitutioner av aminosyrarester i positionerna för disulfidbindningar, hydrofoba rester i de C- och N-terminala regionerna av A-kedjan och i de C-terminala regionerna av B-kedjan är mycket sällsynta, vilket indikerar vikten av dessa regioner i manifestationen av den biologiska aktiviteten av insulin. Phe24- och Phe25-resterna i B-kedjan och de C- och N-terminala resterna av A-kedjan deltar i bildandet av hormonets aktiva centrum.
Ris. 5.15. Rumslig struktur av insulinhexameren (R 6) (enligt )
5.2.8.1. biosyntes av insulin. Insulin syntetiseras som en prekursor, preproinsulin, innehållande 110 aminosyrarester, på polyribosomer i det grova endoplasmatiska retikulum. Biosyntes börjar med bildandet av en signalpeptid som kommer in i lumen av det endoplasmatiska retikulumet och styr rörelsen av den växande polypeptiden. I slutet av syntesen klyvs signalpeptiden, 24 aminosyrarester lång, från preproinsulin för att bilda proinsulin, som innehåller 86 aminosyrarester och överförs till Golgi-apparaten, där ytterligare mognad av insulin sker i tankar. Den rumsliga strukturen för proinsulin visas i fig. 5.16.
I processen med förlängd mognad, under verkan av serinendopeptidaserna PC2 och PC1/3, klyvs först peptidbindningen mellan Arg64 och Lys65, sedan hydrolyseras peptidbindningen som bildas av Arg31 och Arg32, med C-peptiden bestående av 31 aminosyrarester som spjälkas. Omvandlingen av proinsulin till insulin innehållande 51 aminosyrarester slutar med hydrolys av argininrester vid N-änden av A-kedjan och C-änden av B-kedjan under verkan av karboxipeptidas E, som uppvisar specificitet liknande den karboxipeptidas B, dvs hydrolyserar peptidbindningar, iminogruppen som tillhör huvudaminosyran (fig. 5.17 och 5.18).
Ris. 5.16. Föreslagen rumslig struktur av proinsulin i en konformation som främjar proteolys. Röda bollar indikerar aminosyrarester (Arg64 och Lys65; Arg31 och Arg32), peptidbindningar mellan vilka genomgår hydrolys som ett resultat av proinsulinbearbetning (enligt )
Insulin och C-peptid i ekvimolära mängder kommer in i de sekretoriska granulerna, där insulin, som interagerar med zinkjonen, bildar dimerer och hexamerer. Sekretoriska granuler, som smälter samman med plasmamembranet, utsöndrar insulin och C-peptid i den extracellulära vätskan som ett resultat av exocytos. Halveringstiden för insulin i blodplasma är 3–10 minuter, den för C-peptid är cirka 30 minuter. Insulin genomgår nedbrytning genom verkan av enzymet insulinas, denna process äger rum i levern och njurarna.
5.2.8.2. Reglering av insulinsyntes och utsöndring. Den huvudsakliga regulatorn av insulinutsöndringen är glukos, som reglerar uttrycket av insulingenen och proteingener som är involverade i metabolismen av de viktigaste energibärarna. Glukos kan direkt binda till transkriptionsfaktorer, vilket har en direkt effekt på genuttryckshastigheten. En sekundär effekt på utsöndringen av insulin och glukagon är möjlig när frisättningen av insulin från sekretoriska granuler aktiverar transkriptionen av insulin mRNA. Men utsöndringen av insulin beror på koncentrationen av Ca 2+ joner och minskar med deras brist även vid en hög koncentration av glukos, vilket aktiverar syntesen av insulin. Dessutom hämmas det av adrenalin när det binder till 2 receptorer. Stimulatorer av insulinutsöndring är tillväxthormoner, kortisol, östrogener, hormoner i mag-tarmkanalen (sekretin, kolecystokinin, maghämmande peptid).
Ris. 5.17. Syntes och bearbetning av preproinsulin (enligt )
Utsöndringen av insulin från β-celler från de Langerhanska öarna som svar på en ökning av koncentrationen av glukos i blodet realiseras enligt följande:
Ris. 5.18. Bearbetning av proinsulin till insulin genom hydrolys av peptidbindningen mellan Arg64 och Lys65, katalyserad av serinendopeptidas PC2, och klyvning av peptidbindningen mellan Arg31 och Arg32 av serinendopeptidas PC1/3, omvandlingen slutar med klyvning av argininrester vid N -terminalen av A-kedjan och C-terminalens B-kedjor under verkan av karboxipeptidas E (avklyvda argininrester visas i cirklar). Som ett resultat av bearbetning, förutom insulin, bildas en C-peptid (enligt)
1) glukos transporteras in i -celler av GLUT 2-bärarproteinet;
2) i cellen genomgår glukos glykolys och oxideras ytterligare i andningscykeln med bildandet av ATP; intensiteten av ATP-syntes beror på nivån av glukos i blodet;
3) under inverkan av ATP stängs kaliumjonkanalerna och membranet depolariseras;
4) membrandepolarisering orsakar öppning av spänningsberoende kalciumkanaler och inträde av kalcium i cellen;
5) en ökning av nivån av kalcium i cellen aktiverar fosfolipas C, som klyver en av membranfosfolipiderna - fosfatidylinositol-4,5-difosfat - till inositol-1,4,5-trifosfat och diacylglycerol;
6) inositoltrifosfat, som binder till receptorproteiner i det endoplasmatiska retikulumet, orsakar en kraftig ökning av koncentrationen av bundet intracellulärt kalcium, vilket leder till frisättning av försyntetiserat insulin lagrat i sekretoriska granuler.
5.2.8.3. Verkningsmekanism för insulin. Den huvudsakliga effekten av insulin på muskel- och fettceller är att öka transporten av glukos över cellmembranet. Stimulering med insulin leder till en ökning av hastigheten för glukosinträde i cellen med 20–40 gånger. Vid stimulering med insulin sker en 5–10-faldig ökning av innehållet av glukostransportproteiner i plasmamembran med en samtidig minskning med 50–60 % av deras innehåll i den intracellulära poolen. Den erforderliga mängden energi i form av ATP krävs främst för aktivering av insulinreceptorn, och inte för fosforylering av transportproteinet. Stimulering av glukostransport ökar energiförbrukningen med 20–30 gånger, medan endast en liten mängd glukos krävs för att flytta glukostransportörer. Translokation av glukostransportörer till cellmembranet observeras så tidigt som några minuter efter interaktionen av insulin med receptorn, och ytterligare stimulerande effekter av insulin krävs för att påskynda eller upprätthålla processen för cykling av transportproteiner.
Insulin, liksom andra hormoner, verkar på celler genom motsvarande receptorprotein. Insulinreceptorn är ett komplext integrerat cellmembranprotein som består av två -subenheter (130 kDa) och två -subenheter (95 kDa); de förra är belägna helt utanför cellen, på dess yta penetrerar de senare plasmamembranet.
Insulinreceptorn är en tetramer som består av två extracellulära α-subenheter som interagerar med hormonet och är kopplade till varandra genom disulfidbryggor mellan cysteinerna 524 och Cys682, Cys683, Cys685 tripletten av båda α-subenheterna (se Fig. 5.19, a), och två transmembrana -subenheter som uppvisar tyrosinkinasaktivitet kopplade av en disulfidbrygga mellan Cys647 () och Cys872. Polypeptidkedjan i α-subenheten med en molekylvikt på 135 kDa innehåller 719 amino-
Ris. 5.19. Struktur av insulinreceptordimeren: a modulär struktur av insulinreceptorn. Ovan - a-subenheter länkade av disulfidbryggor Cys524, Cys683-685 och bestående av sex domäner: två som innehåller leucinrepetitioner L1 och L2, en cysteinrik CR-region och tre typ III fibronektindomäner Fno, Fn1, ID (introduktion domän). Nedan - -subenheter associerade med -subenheten av disulfidbryggan Cys647Cys872 och bestående av sju domäner: tre fibronektindomäner ID, Fn 1 och Fn 2, transmembrandomän TM intill membranet i JM-domänkinaset, membran TK, C-terminal ST; b rumsligt arrangemang av receptorn, en dimer är avbildad i färg, den andra är vit, A aktiverande slinga mittemot hormonbindningsstället, X (röd) C-terminal del av -subenheten, X (svart) N -terminal del av -subenheten , gula kulor 1,2,3 - disulfidbindningar mellan cysteinrester i positionerna 524, 683-685, 647-872 (enligt )
syrarester och består av sex domäner: två domäner L1 och L2 som innehåller leucinrepetitioner, en cysteinrik CR-region där insulinbindningsstället är beläget och tre typ III fibronektindomäner Fno , Fn 1 , Ins (introduktionsdomän) (se Fig. 5.18). -subenheten inkluderar 620 aminosyrarester, har en molekylvikt på 95 kDa och består av sju domäner: tre fibronektindomäner ID, Fn 1 och Fn 2 , en transmembran TM-domän, en JM-domän intill membranet, en TK tyrosinkinasdomän och en C-terminal CT. Två insulinbindningsställen hittades på receptorn: en med hög affinitet, den andra med låg affinitet. För att leda en hormonsignal in i cellen måste insulin binda till ett ställe med hög affinitet. Detta centrum bildas när insulin binder från L1-, L2- och CR-domänerna i en -subenhet och fibronektindomänerna i en annan, medan arrangemanget av -subenheter är motsatta varandra, som visas i fig. 5,19, Med.
I frånvaro av insulininteraktion med centrum med hög affinitet hos receptorn, flyttas -subenheter bort från -subenheter av ett utsprång (kam), som är en del av CR-domänen, vilket förhindrar kontakt med den aktiverande slingan (A) -loop) av tyrosinkinasdomänen för en -subenhet med fosforyleringsställen på en annan - sub-enhet (Figur 5.20, b). När insulin binder till insulinreceptorns högaffinitetscentrum förändras receptorns konformation, utsprånget hindrar inte längre α- och β-subenheterna från att närma sig, TK-domänernas aktiverande slingor interagerar med tyrosinfosforyleringsställen på motsatta TK domän, transfosforylering av β-subenheter sker vid sju tyrosinrester: Y1158, Y1162, Y1163 i den aktiverande slingan (detta är en kinasregulatorisk domän), Y1328, Y1334 i ST-domänen, Y965, Y972 i J.F.F.-domänen (J.F.M. , a), vilket leder till en ökning av tyrosinkinasaktiviteten hos receptorn. I position 1030 av TK finns en lysinrest inkluderad i det katalytiska aktiva centret - det ATP-bindande centret. Ersättning av detta lysin med många andra aminosyror genom platsriktad mutagenes tar bort tyrosinkinasaktiviteten hos insulinreceptorn men försämrar inte insulinbindningen. Tillsatsen av insulin till en sådan receptor har emellertid ingen effekt på cellmetabolism och proliferation. Fosforylering av vissa serin-treoninrester minskar tvärtom affiniteten för insulin och minskar tyrosinkinasaktiviteten.
Flera insulinreceptorsubstrat är kända: IRS-1 (insulinreceptorsubstrat), IRS-2, proteiner från STAT-familjen (signalomvandlare och transkriptionsaktivator - signalomvandlare och transkriptionsaktivatorer diskuteras i detalj i del 4 "Biokemisk grund för försvaret reaktioner").
IRS-1 är ett cytoplasmatiskt protein som binder till de fosforylerade tyrosinerna av insulinreceptorn TK med sin SH2-domän och fosforyleras av receptorns tyrosinkinas omedelbart efter insulinstimulering. Graden av fosforylering av substratet beror på ökningen eller minskningen av det cellulära svaret på insulin, amplituden av förändringar i celler och känsligheten för hormonet. Skador på IRS-1-genen kan vara orsaken till insulinberoende diabetes. IRS-1-peptidkedjan innehåller cirka 1200 aminosyrarester, 20–22 potentiella tyrosinfosforyleringscentra och cirka 40 serin-treonin-fosforyleringscentra.
Ris. 5,20. Förenklat schema för strukturella förändringar i bindningen av insulin till insulinreceptorn: a förändring i receptorkonformation som ett resultat av hormonbindning vid högaffinitetscentret leder till förskjutning av utsprånget, konvergens av subenheter och transfosforylering av TK-domäner; b i frånvaro av insulininteraktion med bindningsstället med hög affinitet på insulinreceptorn, förhindrar utsprånget (kammen) närmandet av - och -subenheter och transfosforylering av TK-domäner. A-loop - aktiverande loop av TK-domänen, nummer 1 och 2 i en cirkel - disulfidbindningar mellan subenheter, TK - tyrosinkinasdomän, C - katalytiskt centrum av TK, set 1 och set 2 - aminosyrasekvenser av -subenheter som bildar en plats med hög affinitet av insulin till receptor (enligt )
Fosforylering av IRS-1 vid flera tyrosinrester ger den förmågan att binda till proteiner som innehåller SH2-domäner: tyrosinfosfatassyp, p85-subenhet av PHI-3-kinas (fosfatidylinositol-3-kinas), adapterprotein Grb2, proteintyrosinfosfatase PTP2, fosfolipas C, GAP (aktivator av små GTP-bindande proteiner). Som ett resultat av interaktionen av IRS-1 med liknande proteiner genereras flera nedströmssignaler.
Ris. 5.21. Translokation av glukostransportörproteiner GLUT 4 i muskel- och fettceller från cytoplasman till plasmamembranet under inverkan av insulin. Interaktionen mellan insulin och receptorn leder till fosforylering av insulinreceptorsubstratet (IRS) som binder PI-3-kinas (PI3K), vilket katalyserar syntesen av fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfatfosfolipiden (PtdIns(3, 4,5)P3). Den senare föreningen mobiliserar, genom att binda plextrindomäner (PH), proteinkinaserna PDK1, PDK2 och PKV till cellmembranet. PDK1 fosforylerar RKB vid Thr308 och aktiverar den. Fosforylerad RKV associeras med GLUT4-innehållande vesiklar, vilket orsakar deras translokation till plasmamembranet, vilket leder till ökad glukostransport till muskel- och fettceller (enligt )
Stimulerad av fosforylerad IRS-1, hydrolyserar fosfolipas C cellmembranets fosfolipid fosfatidylinositol-4,5-difosfat för att bilda två andra budbärare: inositol-3,4,5-trifosfat och diacylglycerol. Inositol-3,4,5-trifosfat, som verkar på jonkanalerna i det endoplasmatiska retikulumet, frigör kalcium från det. Diacylglycerol verkar på kalmodulin och proteinkinas C, som fosforylerar olika substrat, vilket leder till en förändring av aktiviteten hos cellulära system.
Fosforylerad IRS-1 aktiverar också PHI-3-kinas, som katalyserar fosforyleringen av fosfatidylinositol-4-fosfat och fosfatidylinositol-4,5-difosfat i position 3 för att bilda fosfatidylinositol-3-fosfat,-,-di-fosfat,-di-fosfat,-4-difosfat och fosfatidylinositol, respektive -3,4,5-trifosfat.
PHI-3-kinas är en heterodimer innehållande regulatoriska (p85) och katalytiska (p110) subenheter. Den regulatoriska subenheten har två SH2-domäner och en SH3-domän, så PI-3-kinas fäster till IRS-1 med hög affinitet. Fosfatidylinositolderivat bildade i membranet, fosforylerade vid position 3, binder proteiner som innehåller den så kallade plextrin (PH)-domänen (domänen uppvisar hög affinitet för fosfatidylinositol-3-fosfater): proteinkinas PDK1 (fosfatidylinositid-protein), kinas B (PKV).
Proteinkinas B (PKB) består av tre domäner: N-terminal plextrin, central katalytisk och C-terminal regulator. Plektrindomänen krävs för RKV-aktivering. Genom att binda med hjälp av plextrindomänen nära cellmembranet närmar sig PKV proteinkinaset PDK1, som genom
dess plextrindomän är också lokaliserad nära cellmembranet. PDK1 fosforylerar Thr308 av PKV-kinasdomänen, vilket resulterar i PKV-aktivering. Aktiverad PKV fosforylerar glykogensyntaskinas 3 (vid position Ser9), vilket orsakar inaktivering av enzymet och därigenom processen för glykogensyntes. Phi-3-fosfat-5-kinas genomgår också fosforylering, som verkar på vesiklar i vilka GLUT 4-bärarproteiner lagras i cytoplasman av adipocyter, vilket orsakar förflyttning av glukostransportörer till cellmembranet, inkorporering i det och transmembrantransport av glukos in i muskel- och fettceller (bild 5.21).
Insulin påverkar inte bara inträdet av glukos i cellen med hjälp av bärarproteiner GLUT 4. Det är involverat i regleringen av metabolismen av glukos, fetter, aminosyror, joner, i syntesen av proteiner, och påverkar processerna för replikering och transkription.
Effekten på metabolismen av glukos i cellen utförs genom att stimulera processen för glykolys genom att öka aktiviteten hos enzymerna som är involverade i denna process: glukokinas, fosfofruktokinas, pyruvatkinas, hexokinas. Insulin, genom adenylatcyklas-kaskaden, aktiverar fosfatas, som defosforylerar glykogensyntas, vilket leder till aktivering av glykogensyntes (Fig. 5.22) och hämning av processen för dess nedbrytning. Genom att hämma fosfoenolpyruvatkarboxykinas, hämmar insulin processen för glukoneogenes.
Ris. 5.22. Diagram över glykogensyntes
I levern och fettvävnaden, under inverkan av insulin, stimuleras syntesen av fetter genom aktivering av enzymer: acetyl-CoA-karboxylas, lipoproteinlipas. Samtidigt hämmas nedbrytningen av fetter, eftersom insulinaktiverat fosfatas, som defosforylerar det hormonkänsliga triacylglycerollipaset, hämmar detta enzym och koncentrationen av fettsyror som cirkulerar i blodet minskar.
I levern, fettvävnaden, skelettmuskulaturen och hjärtat påverkar insulin hastigheten för transkription av mer än hundra gener.
5.2.9. Glukagon. Som svar på en minskning av koncentrationen av glukos i blodet producerar -cellerna i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln "hungerhormonet" - glukagon, som är en polypeptid med en molekylvikt på 3485 Da, bestående av 29 aminosyror rester.
Effekten av glukagon är motsatt till effekterna av insulin. Insulin främjar energilagring genom att stimulera glykogenes, lipogenes och proteinsyntes, och glukagon, genom att stimulera glykogenolys och lipolys, orsakar en snabb mobilisering av potentiella energikällor.
Ris. 5.23. Strukturen av humant proglukagon och vävnadsspecifik bearbetning av proglukagon till proglukagon-härledda peptider: glukagon och MPGF (mayor proglukagon fragment) bildas från proglukagon i bukspottkörteln; Glycentin, oxyntomodulin, GLP-1 (en peptid som härrör från proglukagon), GLP-2, två mellanliggande peptider (mellanliggande peptid - IP), GRPP - glicentinrelaterad pankreaspolypeptid (polypeptid från pankreas - ett derivat av glycentin) (enligt )
Hormonet syntetiseras av α-celler från de Langerhanska öarna i bukspottkörteln, såväl som i de neuroendokrina cellerna i tarmen och i det centrala nervsystemet i form av en inaktiv prekursor, proglukagon ( molekylvikt 9000 Da), som innehåller 180 aminosyrarester och som bearbetas av convertas 2 och bildar flera peptider av olika längd, inklusive glukagon och två glukagonliknande peptider (glukagonliknande peptid GLP-1, GLP-2, glycentin) (Fig. 5.23) ). 14 av de 27 aminosyraresterna av glukagon är identiska med dem i molekylen av ett annat hormon i mag-tarmkanalen, sekretin.
För att binda glukagon till receptorerna hos reagerande celler krävs integriteten för dess 1-27-sekvens från N-terminalen. En viktig roll i manifestationen av hormonets effekter spelas av histidinresten belägen vid N-terminalen, och vid bindning till receptorer, fragmentet 20-27.
I blodplasma binder glukagon inte till något transportprotein, dess halveringstid är 5 minuter, i levern förstörs det av proteinaser, medan nedbrytningen börjar med klyvning av bindningen mellan Ser2 och Gln3 och avlägsnande av dipeptiden från N-terminalen.
Glukagonutsöndring hämmas av glukos men stimuleras av proteinmat. GLP-1 hämmar glukagonutsöndringen och stimulerar insulinutsöndringen.
Glukagon har endast effekt på hepatocyter och fettceller som har receptorer för det i plasmamembranet. I hepatocyter, genom att binda till receptorer på plasmamembranet, aktiverar glukagon adenylatcyklas, som katalyserar bildningen av cAMP, med hjälp av ett G-protein, vilket i sin tur leder till aktivering av fosforylas, vilket påskyndar nedbrytningen av glykogen och hämning av glykogensyntas och hämning av glykogenbildning. Glukagon stimulerar glukoneogenesen genom att inducera syntesen av enzymer som är involverade i denna process: glukos-6-fosfatas, fosfoenolpyruvatkarboxykinas, fruktos-1,6-difosfatas. Nettoeffekten av glukagon i levern är att öka produktionen av glukos.
I fettceller aktiverar hormonet också, med hjälp av adenylatcyklas-kaskaden, det hormonkänsliga triacylglycerollipaset, vilket stimulerar lipolys. Glukagon ökar utsöndringen av katekolaminer från binjuremärgen. Genom att delta i genomförandet av reaktioner som "fight or flight" ökar glukagon tillgängligheten av energisubstrat (glukos, fria fettsyror) för skelettmuskulaturen och ökar blodtillförseln till skelettmusklerna genom att öka hjärtats arbete.
Glukagon har ingen effekt på skelettmuskelglykogen på grund av den nästan fullständiga frånvaron av glukagonreceptorer i dem. Hormonet orsakar en ökning av insulinutsöndringen från pankreatiska β-celler och hämning av insulinasaktivitet.
5.2.10. Reglering av glykogenmetabolism. Ansamlingen av glukos i kroppen i form av glykogen och dess nedbrytning överensstämmer med kroppens energibehov. Riktningen av glykogenmetabolismens processer regleras av mekanismer som är beroende av hormonernas verkan: i levern, insulin, glukagon och adrenalin, i musklerna insulin och adrenalin. Byte av processerna för syntes eller nedbrytning av glykogen sker under övergången från den absorptiva perioden till den postabsorptiva perioden eller när vilotillståndet ändras till fysiskt arbete.
5.2.10.1. Reglering av glykogenfosforylas- och glykogensyntasaktivitet. När koncentrationen av glukos i blodet förändras sker syntes och utsöndring av insulin och glukagon. Dessa hormoner reglerar processerna för glykogensyntes och nedbrytning genom att påverka aktiviteten hos nyckelenzymerna i dessa processer: glykogensyntas och glykogenfosforylas genom deras fosforylering-defosforylering.
Ris. 5.24 Aktivering av glykogenfosforylas genom fosforylering av Ser14-resten med glykogenfosforylaskinas och inaktivering av fosfatas som katalyserar defosforyleringen av serinresten (enligt )
Båda enzymerna finns i två former: fosforylerat (aktivt glykogenfosforylas a och inaktivt glykogensyntas) och defosforylerat (inaktivt fosforylas b och aktivt glykogensyntas) (Figur 5.24 och 5.25). Fosforylering utförs av ett kinas som katalyserar överföringen av en fosfatrest från ATP till en serinrest, och defosforylering katalyseras av fosfoproteinfosfatas. Kinas- och fosfatasaktiviteter regleras också av fosforylering-defosforylering (se fig. 5.25).
Ris. 5,25. Reglering av glykogensyntasaktivitet. Enzymet aktiveras genom verkan av fosfoproteinfosfatas (PP1), som defosforylerar tre fosfoserinrester nära C-terminalen i glykogensyntas. Glykogensyntaskinas 3 (GSK3), som katalyserar fosforyleringen av tre serinrester i glykogensyntas, hämmar glykogensyntesen och aktiveras av fosforylering av kaseinkinas (CKII). Insulin, glukos och glukos-6-fosfat aktiverar fosfoproteinfosfatas, medan glukagon och epinefrin (epinefrin) hämmar det. Insulin hämmar verkan av glykogensyntaskinas 3 (enligt)
cAMP-beroende proteinkinas A (PKA) fosforylerar fosforylaskinas och gör det till ett aktivt tillstånd, vilket i sin tur fosforylerar glykogenfosforylas. cAMP-syntesen stimuleras av adrenalin och glukagon.
Insulin genom en kaskad som involverar Ras-proteinet (Ras-signalvägen) aktiverar proteinkinaset pp90S6, som fosforylerar och därigenom aktiverar fosfoproteinfosfatas. Aktivt fosfatas defosforylerar och inaktiverar fosforylaskinas och glykogenfosforylas.
Fosforylering med PKA av glykogensyntas leder till dess inaktivering, och defosforylering av fosfoproteinfosfatas aktiverar enzymet.
5.2.10.2. Reglering av glykogenmetabolismen i levern. En förändring av koncentrationen av glukos i blodet förändrar också de relativa koncentrationerna av hormoner: insulin och glukagon. Förhållandet mellan koncentrationen av insulin och koncentrationen av glukagon i blodet kallas "insulin-glukagon index". Under den post-absorptiva perioden minskar indexet och regleringen av blodsockerkoncentrationen påverkas av koncentrationen av glukagon.
Glukagon, som nämnts ovan, aktiverar frisättningen av glukos i blodet på grund av nedbrytningen av glykogen (aktivering av glykogenfosforylas och hämning av glykogensyntas) eller genom syntes från andra ämnen - glukoneogenes. Från glykogen bildas glukos-1-fosfat, som isomeriseras till glukos-6-fosfat, som hydrolyseras genom inverkan av glukos-6-fosfatas för att bilda fritt glukos som kan lämna cellen ut i blodet (Fig. 5.26).
Verkan av adrenalin på hepatocyter liknar effekten av glukagon vid användning av 2-receptorer och beror på fosforylering och aktivering av glykogenfosforylas. I fallet med interaktionen av adrenalin med 1 -receptorer i plasmamembranet, utförs transmembranöverföringen av den hormonella signalen med hjälp av inositolfosfatmekanismen. I båda fallen aktiveras processen för glykogennedbrytning. Användningen av en eller annan typ av receptor beror på koncentrationen av adrenalin i blodet.
Ris. 5,26. Schema för glykogenfosforolys
Under matsmältningen stiger insulin-glukagonindexet och insulinets inverkan dominerar. Insulin minskar koncentrationen av glukos i blodet, aktiverar, genom fosforylering via Ras-vägen, cAMP-fosfodiesteras, som hydrolyserar denna andra budbärare med bildandet av AMP. Insulin aktiveras också via Ras-vägen fosfoproteinfosfatas från glykogengranuler, som defosforylerar och aktiverar glykogensyntas och inaktiverar fosforylaskinas och själva glykogenfosforylaset. Insulin inducerar syntesen av glukokinas för att påskynda fosforyleringen av glukos i cellen och dess inkorporering i glykogen. Således aktiverar insulin processen för glykogensyntes och hämmar dess nedbrytning.
5.2.10.3. Reglering av glykogenmetabolism i muskler. Vid intensivt muskelarbete påskyndas glykogennedbrytningen av adrenalin, som binder till 2-receptorer och, genom adenylatcyklassystemet, leder till fosforylering och aktivering av fosforylaskinas och glykogenfosforylas samt hämning av glykogensyntas (fig. 5,28). Som ett resultat av den ytterligare omvandlingen av glukos-6-fosfat bildad från glykogen syntetiseras ATP, vilket är nödvändigt för genomförandet av intensivt muskelarbete.
Ris. 5,27. Reglering av glykogenfosforylasaktivitet i muskler (enligt)
I vila är muskelglykogenfosforylas inaktivt, eftersom det är i ett defosforylerat tillstånd, men glykogennedbrytning sker på grund av allosterisk aktivering av glykogenfosforylas b med hjälp av AMP och ortofosfat som bildas vid ATP-hydrolys.
Ris. 5,28. Reglering av glykogensyntasaktivitet i muskler (enligt)
Med måttliga muskelsammandragningar kan fosforylaskinas aktiveras allosteriskt (av Ca 2+ joner). Ca 2+ koncentrationen ökar med muskelkontraktion som svar på en motorisk nervsignal. När signalen dämpas "stänger" en minskning av Ca 2+ -koncentrationen samtidigt av kinasaktiviteten, alltså
Ca 2+-joner är inte bara involverade i muskelsammandragning, utan också i att tillhandahålla energi för dessa sammandragningar.
Ca2+-joner binder till kalmodulinproteinet, i detta fall fungerar som en av kinassubenheterna. Muskelfosforylaskinaset har strukturen 4 4 4 4. Endast -subenheten har katalytiska egenskaper, - och -subenheter, som är regulatoriska, fosforyleras vid serinrester med PKA, -subenheten är identisk med calmodulinproteinet (diskuterat i detalj i avsnitt 2.3.2, del 2 " Biochemistry of Movement"), binder fyra Ca 2+-joner, vilket leder till konformationsförändringar, aktivering av den katalytiska -subenheten, även om kinaset förblir i ett defosforylerat tillstånd.
Under matsmältning i vila sker också muskelglykogensyntes. Glukos kommer in i muskelceller med hjälp av GLUT 4-bärarproteiner (deras mobilisering in i cellmembranet under inverkan av insulin diskuteras i detalj i avsnitt 5.2.4.3 och i fig. 5.21). Insulinets inverkan på syntesen av glykogen i musklerna sker också genom defosforylering av glykogensyntas och glykogenfosforylas.
5.2.11. Icke-enzymatisk glykosylering av proteiner. En av typerna av posttranslationell modifiering av proteiner är glykosyleringen av serin-, treonin-, asparagin- och hydroxylysinrester med användning av glykosyltransferaser. Eftersom en hög koncentration av kolhydrater (reducerande sockerarter) skapas i blodet under matsmältningen, är icke-enzymatisk glykosylering av proteiner, lipider och nukleinsyror, kallad glykering, möjlig. Produkter som härrör från flerstegsinteraktionen mellan sockerarter och proteiner kallas avancerade glykeringsslutprodukter (AGEs) och finns i många mänskliga proteiner. Halveringstiden för dessa produkter är längre än för proteiner (från flera månader till flera år), och hastigheten för deras bildning beror på nivån och varaktigheten av exponeringen för reducerande socker. Det antas att många komplikationer till följd av diabetes, Alzheimers sjukdom och grå starr är förknippade med deras bildande.
Glykeringsprocessen kan delas in i två faser: tidig och sen. I det första steget av glykeringen sker en nukleofil attack av karbonylgruppen i glukos av -aminogruppen i lysin eller guanidiniumgruppen i arginin, vilket resulterar i bildandet av en labil Schiff-bas - N-glykosylimin (Fig. 5.29) Bildandet av Schiff-basen är en relativt snabb och reversibel process.
Därefter kommer omarrangemanget N-glykosylimin med bildandet av Amadori-produkten - 1-amino-1-deoxifruktos. Hastigheten för denna process är lägre än hastigheten för bildning av glykosylimin, men betydligt högre än hydrolyshastigheten för Schiff-basen,
Ris. 5,29. Diagram över proteinglykering. Den öppna formen av kolhydrater (glukos) reagerar med -aminogruppen i lysin och bildar en Schiff-bas, som genomgår en omarrangering av Amadori till ketoamin genom den mellanliggande bildningen av enolamin. Amadori-omlagringen påskyndas om aspartat- och argininrester finns nära lysinresten. Ketoamin kan vidare ge en mängd olika produkter (glykeringsslutprodukter - AGE). Diagrammet visar reaktionen med den andra kolhydratmolekylen för att bilda diketoamin (enligt )
därför ackumuleras proteiner som innehåller 1-amino-1-deoxifruktosrester i blodet. Modifieringar av lysinrester i proteiner i ett tidigt stadium av glykeringen underlättas tydligen av närvaron av histidin, lysin eller argininrester i omedelbar närhet av den reagerande aminogruppen, som utför syra- den huvudsakliga katalysen av processen, såväl som aspartatrester, som drar en proton från sockrets andra kolatom. Ketoamin kan binda en annan kolhydratrest vid iminogruppen för att bilda ett dubbelglykerat lysin, som omvandlas till diketoamin (se fig. 5.29).
Sen stadium av glykering, inklusive ytterligare transformationer N‑glykosylimin och Amadori-produkten, en långsammare process som leder till bildandet av stabila glykeringsslutprodukter (AGEs). PÅ senare tid data har dykt upp om direkt deltagande i bildandet av AGEs av α-dikarbonylföreningar (glyoxal, metylglyoxal, 3-deoxyglukozon), som bildas i vivo både under nedbrytningen av glukos och som ett resultat av transformationer av Schiff-basen under modifieringen av lysin i sammansättningen av proteiner med glukos (Fig. 5.30). Specifika reduktaser och sulfhydrylföreningar (liponsyra, glutation) kan omvandla reaktiva dikarbonylföreningar till inaktiva metaboliter, vilket återspeglas i en minskning av bildningen av glykeringsslutprodukter.
Reaktioner av a-dikarbonylföreningar med e-aminogrupper av lysinrester eller guanidingrupper av argininrester i proteiner leder till bildandet av proteintvärbindningar, som är ansvariga för komplikationerna orsakade av proteinglykering vid diabetes och andra sjukdomar. Dessutom, som ett resultat av sekventiell dehydrering av Amadori-produkten vid C4 och C5, bildas 1-amino-4-deoxi-2,3-dion och -enedion, som också kan delta i bildandet av intramolekylära och intermolekylära proteintvärbindningar .
Bland AGE karakteriseras N ε -karboximetyllysin (CML) och N ε -karboxietyllysin (CEL), bis(lysyl)imidazoladdukter (GOLD - glyoxal-lysyl-lysyl-dimer, MOLD - metylglyoxal-lysyl-lysyl-dimer, DOLD - deoxiglukoson-lysyl-lysyl-dimer), imidazoloner (G-H, MG- H och 3DG-H), pyrralin, argpyrimidin, pentosidin, crosslin och vesperlysin. 5.31 visar några
Ris. 5.30. Schema för proteinglykering i närvaro av D-glukos. Rutan visar de viktigaste prekursorerna för AGE-produkter som härrör från glykering (enligt )
slutprodukter av glykering. Till exempel finns pentosidin och karboximetyllysin (CML), glykeringsslutprodukter som bildas under oxidativa förhållanden, i långlivade proteiner: hudkollagen och linskristallin. Karboximetyllysin introducerar en negativt laddad karboxylgrupp i proteinet istället för en positivt laddad aminogrupp, vilket kan leda till en förändring av laddningen på proteinytan, till en förändring av proteinets rumsliga struktur. KML är ett antigen som känns igen av antikroppar. Mängden av denna produkt ökar linjärt med åldern. Pentosidin är en tvärbindning (en produkt av tvärbindning) mellan Amadori-produkten och en argininrest i vilken position som helst av proteinet, den bildas av askorbat, glukos, fruktos, ribos, som finns i hjärnvävnaderna hos patienter med Alzheimers. sjukdom, i hud och blodplasma hos diabetespatienter.
Glykeringsslutprodukter kan främja friradikaloxidation, laddningsförändringar på proteinytan, irreversibel tvärbindning mellan olika proteinregioner, vilket
stör deras rumsliga struktur och funktion, gör dem resistenta mot enzymatisk proteolys. I sin tur kan friradikaloxidation orsaka icke-enzymatisk proteolys eller fragmentering av proteiner, lipidperoxidation.
Bildandet av glykeringsslutprodukter på basalmembranproteiner (kollagen typ IV, laminin, heparansulfatproteoglykan) leder till dess förtjockning, förträngning av kapillärlumen och störningar av deras funktion. Dessa kränkningar av den extracellulära matrisen förändrar strukturen och funktionen hos blodkärlen (minskning av kärlväggens elasticitet, förändring som svar på den vasodilaterande effekten av kväveoxid), bidrar till en mer accelererad utveckling av den aterosklerotiska processen.
Glykationsslutprodukter (AGE) påverkar också uttrycket av vissa gener genom att binda till specifika AGE-receptorer lokaliserade på fibroblaster, T-lymfocyter, i njurarna (mesangiala celler), i kärlväggen (endotel och glatta muskelceller), i hjärnan , såväl som i levern och mjälten, där de är mest förekommande, d.v.s. i vävnader rika på makrofager, som förmedlar omvandlingen av denna signal genom att öka bildningen av fria syreradikaler. De senare aktiverar i sin tur transkriptionen av kärnfaktorn NF-kB, som reglerar uttrycket av många gener som svarar på olika skador.
Ett av de effektiva sätten att förhindra de oönskade konsekvenserna av icke-enzymatisk glykosylering av proteiner är att minska kaloriinnehållet i mat, vilket återspeglas i en minskning av koncentrationen av glukos i blodet och en minskning av den icke-enzymatiska bindningen av glukos till långlivade proteiner, såsom hemoglobin. En minskning av glukoskoncentrationen leder till en minskning av både proteinglykosylering och lipidperoxidation. Den negativa effekten av glykosylering beror både på en kränkning av strukturen och funktionerna när glukos binds till långlivade proteiner, och den resulterande oxidativa skadan på proteiner orsakade av fria radikaler som bildas under oxidationen av sockerarter i närvaro av övergångsmetalljoner . Nukleotider och DNA genomgår också icke-enzymatisk glykosylering, vilket leder till mutationer på grund av direkt DNA-skada och inaktivering av reparationssystem, vilket orsakar ökad bräcklighet hos kromosomerna. För närvarande studeras metoder för att förhindra effekten av glykering på långlivade proteiner med hjälp av farmakologiska och genetiska interventioner.
Konsumtionens ekologi. Kroppen vet inte hur man absorberar stärkelse bara sådär, för detta måste en enorm mängd förekomma. kemiska reaktioner för att omvandla den mest komplexa stärkelsen till enkla sockerarter är det bara kroppen som känner till och kan ta upp dem.
Kroppen vet helt enkelt inte hur man absorberar stärkelse, för detta måste ett stort antal kemiska reaktioner inträffa för att omvandla den mest komplexa stärkelsen till enkla sockerarter, bara kroppen vet och kan absorbera dem.
Omvandlingen av stärkelse i kroppen syftar främst till att tillfredsställa behovet av socker. Dessutom är tekniken för att omvandla stärkelse till smältbara enkla sockerarter inte bara komplex, mödosam och avsevärt förlängd i tiden (från 2 till 4 timmar).
Det kräver en enorm energiförbrukning och biologiskt aktiva ämnen (vitamin B, B2, B3, PP, C, etc.). Utan en tillräcklig mängd vitaminer och mikroelement (och vem av oss har tillräckligt med dem?), absorberas stärkelse praktiskt taget inte: den jäser, ruttnar, förgiftar, täpper till kapillärnätverket.
Stärkelse är praktiskt taget olöslig i något av de kända lösningsmedlen. Det har endast egenskapen kolloidal löslighet. Studien av kolloidala lösningar av stärkelse visade att dess lösning inte består av enskilda stärkelsemolekyler, utan av primära partiklar - miceller, inklusive ett stort antal molekyler.
Stärkelse innehåller två fraktioner av polysackarider:
- amylas
- amylopektin
drastiskt olika egenskaper.
Amylaser i stärkelse 15-25%.
Det löser sig i varmt vatten (80°C) och bildar en klar kolloidal lösning.
Amylopektin utgör 75-85% av stärkelsekornet.
Sålunda när den utsätts för stärkelse varmt vatten en amylaslösning bildas, som är kraftigt kondenserad med svullet amylopektin.
Den resulterande tjocka viskösa massan kallas en pasta. Samma pasta bildas i mag-tarmkanalen. Och ju finare mjölet mals, som vårt bröd, pasta etc. bakas av, desto bättre fastnar denna pasta!
Det klibbar ihop, täpper till sugmikrovilli tolvfingertarmen och lägre liggande delar av tunntarmen, vilket stänger av dem från matsmältningen, först delvis, sedan nästan helt.
Det är här orsaken till dålig absorption av vitaminer och mikroelement ligger. Otillräcklig absorption av jod (stärkelse gör den nästan svårsmält) leder till många sjukdomar (upp till cancer), men den mest specifika sjukdomen är hypotyreos, det vill säga otillräcklig sköldkörtelfunktion. Och anledningen är fortfarande densamma - "bogging" med stärkelse (och andra slagg) av bindväven, tillväxten av sköldkörteln själv.
I tjocktarmen fastnar denna massa av stärkelse, uttorkad, på tjocktarmens väggar och bildar fekala stenar. Dessa långtidsavlagringar stänger bokstavligen av arbetet (främst blodtillförseln) för dessa organ
som ger näringsämnen till ett specifikt absorptionsställe i tjocktarmen.
Stenar blockerar absorptionen, på grund av detta kommer näringsämnen inte in i kroppen, den blir först svag, sedan atrofierar och blir sjuk. Mikrofloran i tjocktarmen är störd, dess surhet, dess förmåga att producera essentiella aminosyror.
BAKAD POTATIS. Det mest lömska sättet att skada kroppen.
Det glykemiska indexet för en bakad potatis är 95. Detta är högre än socker och honung tillsammans. Det vill säga, nästan omedelbart, en bakad potatis höjer sockerhalten till det högsta möjliga. Överskott av socker utlöser processen med "fettdeposition". Det är så kroppen reglerar mängden glukos.
Efter att ha upplevt mättnadens fullhet, på grund av lågt kaloriinnehåll på en timme, och kanske till och med tidigare, kommer en person igen att uppleva en känsla av hunger. Sedan mer och mer. Cykeln med att äta potatis blir oändlig. I det här fallet kommer personen att börja gå upp i vikt ganska bra.
På denna grund kommer snabbmat aldrig att ge upp potatis, eftersom detta kommer att innebära en minskning av vinsten.
Stekt potatis och pommes frites. Det svåraste slaget mot kroppen.
Under stekning avdunstar fukt från potatis. Det ersätts av fett. Kaloriinnehållet i potatis börjar stiga och går ofta över 400-strecket (kolhydrater). Mot bakgrund av snabb smältbarhet kommer uppenbarligen allt detta fett att vara under huden.
Knölar som ligger i ljuset blir gröna, de samlar det starkaste giftet - solanin. Speciellt mycket av det grodde. I stora doser förstör solanin röda blodkroppar och har en deprimerande effekt på det centrala nervsystemet.
Intag av solanin i kroppen orsakar uttorkning, feber, kramper.
För en försvagad organism kan allt detta förvandlas till ett dödligt resultat.
Ingen värmebehandling hjälper till att neutralisera giftet.
Enligt österrikiska forskare har solanin en negativ effekt när dess innehåll stiger till 40 milligram per 100 gram potatis. På hösten innehåller 100 gram nygrävd potatis inte mer än 10 milligram solanin.
På våren kan det visa sig vara tre gånger mer, och det är främst koncentrerat till knölens grönområden och närmare skalet.
Potatis kan endast ätas UNG, inte äldre än 2 månader
Hur byter man ut potatis?????
POTATIS BYTS LÄTT mot ROVO och TOPINAMBUR. publiceras
Matkolhydrater i matsmältningskanalen bryts ner till monomerer under inverkan av glykosidaser - enzymer som katalyserar hydrolysen av glykosidbindningar.
Nedbrytning av stärkelse börjar redan i munhålan: saliv innehåller enzymet amylas (α-1,4-glykosidas), som klyver α-1,4-glykosidbindningar. Eftersom mat inte stannar länge i munhålan, smälts stärkelse endast delvis här. Huvudplatsen för stärkelsenedbrytning är tunntarmen, där amylas kommer in från bukspottkörteljuice. Amylas hydrolyserar inte glykosidbindningen i disackarider.
Maltos, laktos och sackaros hydrolyseras av specifika glykosidaser - maltas, laktas respektive sukras. Dessa enzymer syntetiseras i cellerna i tarmen. Produkterna från matsmältningen av kolhydrater (glukos, galaktos, fruktos) kommer in i blodomloppet.
Figur 1 Matsmältning av kolhydrater
Att upprätthålla en konstant koncentration av glukos i blodet är resultatet av den samtidiga förekomsten av två processer: inträdet av glukos i blodet från levern och dess konsumtion från blodet av vävnaderna, där det används för energimaterial.
Överväga glykogensyntes.
Glykogen – komplexa kolhydrater av animaliskt ursprung, en polymer vars monomer är α-glukosrester, som är sammankopplade genom 1-4, 1-6 glykosidbindningar, men har en mer grenad struktur än stärkelse (upp till 3000 glukosrester). Molekylvikten för glykogen är mycket stor - OH varierar från 1 till 15 miljoner. Renat glykogen är ett vitt pulver. Det är mycket lösligt i vatten och kan fällas ut från lösning med alkohol. Med "I" ger en brun färg. I levern är det i form av granulat i kombination med cellproteiner. Mängden glykogen i levern kan nå 50-70 g - detta är allmän reserv glykogen; utgör från 2 till 8 % av leverns massa. Glykogen finns också i musklerna, där det bildas lokal reserv, i små mängder finns det i andra organ och vävnader, inklusive fettvävnad. Glykogen i levern är en mobil reserv av kolhydrater, fasta i 24 timmar utarmar den helt. Enligt White och medförfattare innehåller skelettmuskler ungefär 2/3 av kroppens totala glykogen (på grund av den stora massan av muskler finns det mesta av glykogenet i dem) - upp till 120 g (för en man som väger 70 kg) , men i skelettmuskler är dess innehåll från 0,5 till 1 viktprocent. Till skillnad från leverglykogen töms muskelglykogen inte lika lätt när man fastar, inte ens under långa perioder. Mekanismen för glykogensyntes i levern från glukos har nu klarlagts. I levercellerna fosforyleras glukos med deltagande av enzymet hexokinas med bildning av glukos-6-P.
Fig.2 Diagram över glykogensyntes
1. Glukos + ATP-hexokinas Glukos-6-P + ADP
2. Glukos-6-P-fosfoglukomutas Glukos-1-P
(engagerad i syntes)
3. Glukos-1-P + UTP glukos-1-P uridyltransferas UDP-1-glukos + H4P2O7
4. UDP-1-glukos + glykogen glykogensyntas Glykogen + UDP
(utsäde)
Den resulterande UDP kan återigen fosforyleras av ATP, och hela cykeln av glukos-1-P-transformationer upprepas igen.
Aktiviteten hos glykogensyntasenzymet regleras av kovalent modifiering. Detta enzym kan föreligga i två former: glykogensyntas I (oberoende - oberoende av glukos-6-P) och glykogensyntas D (beroende - beroende av glukos-6-P).
proteinkinas fosforylerar med deltagande av ATP (fosforylerar inte formen av I-enzymet, omvandlar den till den fosforylerade formen av D-enzymet, i vilken hydroxylgrupperna i serin är fosforylerade).
Och vi läser:
I mag-tarmkanalen hos människor och djur hydrolyseras stärkelse och omvandlas till glukos, som tas upp av kroppen. Mellanprodukter från stärkelsehydrolys är dextriner.
Stärkelse, som livsmedelstillsats, används för att tjockna många livsmedel, göra gelé, dressingar och såser.
Stärkelse är den vanligaste kolhydraten i människans kost och finns i många basföda. De viktigaste källorna till stärkelse i världen är spannmålsgrödor: ris, vete, majs; olika rotfrukter, inklusive potatis, samt kassava. De flesta andra stärkelsehaltiga livsmedel växer bara i vissa klimat, såsom: råg, korn, bovete, havre, hirs, ekollon, bananer, kastanjer, durra, sötpotatis, brödfrukt, jams, taro, chilim, arrowroot, arracacha, canna, taro, Japansk kandyk, pueraria lobata, malanga, tuberous oxalis, pinnately cut takka, sago och många typer av baljväxter, såsom linser, trädgårdsbönor, mungbönor, skalärter, kikärter.
Välkända rätter som innehåller stärkelse inkluderar: bröd, pannkakor, nudlar, pasta, flingor, gelé och olika tunnbröd, inklusive tortillas.
För matsmältningsenzymer är nedbrytningen av kristallin stärkelse (klass PK3) något svår. Råstärkelse är dåligt smält i tolvfingertarmen och tunntarm, och bakteriell nedbrytning kommer huvudsakligen att ske i tjocktarmen. Livsmedel med mycket amylos är mindre smältbara än de med amylopektin. Samtidigt spelar även resistent (osmältbar) stärkelse (klasserna PK2, PK3, PK4) sin fysiologiska roll: den minskar sockernivåerna efter mathyperglykemi (en ökning av blodsockerkoncentrationen, särskilt viktig för patienter diabetes), bildar organiska syror - energin i epitelet i tjocktarmen, stödjer immuniteten i tarmkanalen, antiinflammatoriskt försvar av kroppen och mer. För att öka smältbarheten av stärkelse bearbetas den termiskt. Därför, innan folk började använda eld - spannmål och andra livsmedel med hög stärkelse var inte de mest det bästa sättet få kroppens energi (i motsats till proteinmat).
Gelatinering och gelatinering av stärkelse, till exempel under bakning av kakor, kan minskas genom att sockret konkurrerar om vatten, vilket förbättrar stärkelsens konsistens och förhindrar att sockret blir skummande.
Allt verkar vara bra och till och med underbart. Men det visar sig att kroppen får ett "högkaloribränsle" i form av stärkelse, och överskottet av detta bränsle börjar lagras i form av fetter, och med dem avsätter det fettlösliga gifter, istället för att dumpa dem. Detta underlättas av att nedbrytningen av stärkelse sker i MAGEN, och gifter dumpas av levern med galla! De där. skadan är inte direkt och beror på mängden inkommande stärkelse och kroppens energiförbrukning. "Allt är gift, allt är medicin", som Paracelsus brukade säga, och han hade rätt.
